I soliti eventi avversi tenuti nascosti

Dichiarare un successo è sempre più facile che parlare di qualcosa che non è andato a buon fine. Questa massima che potremmo dedurre dalla vita quotidiana, si applica anche alla scienza e in particolare alle sperimentazioni cliniche che non necessariamente si chiudono restituendo solo risultati positivi. A volte possono anche verificarsi complicazioni non direttamente causate dal farmaco o dai dispositivi medici offerti al paziente ma che, in qualche modo, rappresentano esiti dannosi o poco desiderabili e che andrebbero in ogni caso riportati nelle pubblicazioni scientifiche. Anche su queste ultime infatti si basano le decisioni cliniche che coinvolgono pazienti, operatori sanitari e decisori politici. E proprio l’equilibrio tra l’efficacia e gli effetti collaterali serve a giudicare quale beneficio può apportare un nuovo trattamento. È importante quindi valutare le dimensioni della mancata dichiarazione degli eventi avversi, per comprendere la veridicità delle informazioni di efficacia e sicurezza pubblicate riguardo a farmaci e trattamenti.

Ma è possibile fare una stima della quantità di esiti avversi che viene taciuta nelle pubblicazioni ufficiali? Ed è possibile misurare l’impatto che tali omissioni hanno sulle revisioni sistematiche, che svolgono un ruolo fondamentale nel raccogliere e sintetizzare gli esiti avversi che spesso sono anche eventi rari? Una recente pubblicazione apparsa su PLOS Medicine (1), a cura di un gruppo di ricercatori britannici, ha tentato di dare una risposta a tali quesiti analizzando 28 studi metodologici focalizzati sul problema delle notizie avverse non riportate nelle pubblicazioni ufficiali. L’analisi è stata arricchita cercando fonti non sottoposte a peer review ma disponibili su internet, come ad esempio i report farmaceutici o i registri dei trial clinici.

Accade sempre più di frequente che le revisioni che si occupano di questo tema siano costrette a includere fonti non pubblicate nel tentativo di individuare tutti gli eventi avversi che spesso sono anche rari. È quindi possibile trovare in rete la versione pubblicata e gli studi o i documenti che precedono la pubblicazione. Accanto a questo materiale, con cui facilmente è possibile fare degli appaiamenti, ci sono altre pubblicazioni comunque reperibili online quali protocolli, presentazioni a congressi, tesi, dissertazioni, siti web o dati forniti dall’industria.

Dal confronto tra il materiale trovato online, è emerso che solo il 46% delle ricerche pubblicate riportano eventi avversi in seguito a un trattamento, contro il 95% dei documenti ad esse accoppiati ma non sottoposti a peer review. Facendo una stima della percentuale di eventi avversi che vanno persi nel passaggio tra i documenti non pubblicati e quelli sottoposti a revisione, si ottiene un intervallo di valori che va dal 43% delle informazioni al 100%. In alcuni studi gli effetti collaterali sono suddivisi per categorie (il decesso, un’infezione, i problemi urologici, cardiologici o respiratori), ma delle 24 tipologie individuate solo sei riportano un’informazione completa nel passaggio tra i documenti non sottoposti a peer review e quelli pubblicati.

Sebbene gli studi che rispondevano ai criteri di inclusione nella presente ricerca siano di numero troppo esiguo rispetto a tutte le metanalisi realizzate sugli eventi avversi, le differenze evidenziate tra gli studi pubblicati e gli altri report permettono di sottolineare quanto sarebbe importante includere anche i risultati non vagliati dalla peer review, per valutare in modo più preciso la rilevanza degli eventi avversi che possono essere correlati a nuovi trattamenti.

Certo solo in alcuni casi circoscritti l’inclusione dei dati non ufficiali ha introdotto modifiche sostanziali al risultato precedente, tuttavia le conclusioni a cui sono giunti gli studi hanno certamente guadagnato in accuratezza. Un fattore importante se si pensa che la relazione selettiva degli eventi avversi e il pregiudizio che inquina le pubblicazioni poi va a ricadere sull’esattezza delle revisioni sistematiche, che talvolta giungono anche a conclusioni opposte nel caso in cui vengano inclusi i dati non pubblicati ufficialmente.

A rafforzare le conclusioni cui giunge lo studio condotto dal gruppo britannico arrivano le parole di Paolo Bossi, della Fondazione IRCCS – Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, che ha presentato i risultati del suo studio a un panel del Congresso ESMO 2016 di Copenhagen (2): “Nel caso dei nuovi agenti terapeutici, il fatto di riportare gli eventi avversi registrati nei trial clinici costituisce un punto cruciale. Essi servono infatti ad informare tanto i medici quanto i pazienti riguardo alla sicurezza di un farmaco e all’evoluzione che bisogna aspettarsi dopo l’inizio di una determinata terapia”. Lo studio italiano ha preso in esame 81 trial clinici su nuove terapie per la cura di tumori maligni solidi. Più del 90% degli studi riportava in maniera troppo scarsa gli effetti tossici più tardivi o la durata degli effetti collaterali; l’86% dei trial clinici non esplicitava il momento in cui si manifestano gli eventi avversi; il 75% dichiarava le manifestazioni indesiderate solo se al di sopra di un certo valore soglia.

Oltre all’interesse delle industrie a non dare massima visibilità agli eventi avversi, le stesse riviste tendono a pubblicare risultati che costituiscono una buona notizia e gli effetti collaterali vengono invece considerati un’informazione dai connotati negativi. Ma qualcosa fortunatamente sta cambiando, come ha commentato alla rivista britannica Wired John Ioannidis, editor accademico dello studio apparso su PLOS Medicine: “Molti giornali hanno iniziato a prendere in considerazione la necessità di pubblicare protocolli più dettagliati o informazioni sui dati grezzi. Questo potrebbe porre un rimedio al bias cui assistiamo in numerose pubblicazioni. Ma la gran quantità di dati non ancora pubblicati e non disponibili continuerà a creare una distorsione di quanto leggiamo in letteratura”. E abbiamo già assistito alle conseguenze di queste omissioni nel caso della revisione Cochrane (4) del Tamiflu e del rapporto della Health Technology Assessment sulla reboxetina e altri antidepressivi (5).

I risultati delle due analisi vanno a sostegno di campagne come All trials che invitano alla condivisione di tutte le informazioni derivanti dagli studi clinici. Sebbene la European Medicine Agency con il regolamento europeo sulle sperimentazione cliniche e l’Amendments Act della Food and Drug Administration abbiano migliorato la condivisione dei dati in un’ottica di maggiore trasparenza, e alcune industrie si siano rese disponibili a consegnare i dati completi dei propri studi sono ancora molti i risultati persi e non resi pubblici dall’industria. Gli autori dello studio pubblicato su PLOS Medicine un appello proprio alle case farmaceutiche perché rendano disponibili i dati che riportano in modo completo gli effetti collaterali evidenziati dalle ricerche.

Bibliografie

  1. Golder S, Loke YK, Wright K, Norman G. Reporting of Adverse Events in Published and Unpublished Studies of Health Care Interventions: A Systematic Review. PLoS Med 13: e1002127.
  1. ESMO 2016 Press Release. Reporting of Adverse Events in Targeted Therapy and Immunotherapy Trials is “Suboptimal”. ESMO 2016, 5 ottobre.
  1. Clark L. Serious drug side effects are massively underreported in medical papers. Wired UK 2016, 21 settembre.
  1. Doshi P, Jefferson T, Del Mar C. The imperative to share clinical study reports: recommendations from the tamiflu experience. PLoS Med 2012; 9: e1001201.
  1. Wieseler B, McGauran N, Kerekes MF, Kaiser T. Access to regulatory data from the European Medicines Agency: the times they are a-changing. Syst Rev 2012; 1: 50.