Infiammazione, cuore e farmaci: una nuova era per la cardiologia?

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

La grande famiglia -umab degli anticorpi monoclonali di tipo umano fa il suo ingresso anche nel mondo della cardiologia. Con grande promesse, pare. L’annuncio è stato dato al congresso della Società europea di cardiologia con la presentazione dei risultati (particolarmente rilevanti), pubblicati sul New England Journal of Medicine, dell’atteso trial clinico CANTOS guidato da Paul Ridker, direttore del Center for Cardiovascular Disease Prevention del Brigham and Women’s Hospital di Boston che da anni appoggia l’ipotesi dell’infiammazione come un fattore importante per causare attacchi cardiaci e ictus. La finalità di CANTOS è stata proprio quella di valutare gli effetti del canakinumab nella prevenzione cardiovascolare secondaria. Il canakinumab agisce bloccando l’attività biologica dell’IL-1b. (Interleukina- 1b). Già studiato per il trattamento di patologie autoinfiammatorie, quali artrite reumatoide e artrite idiopatica giovanile sistemica, è stato testato in 10.061 pazienti con storia di infarto del miocardio, elevati livelli di proteina C reattiva e in terapia con statine. Ne è emerso che i pazienti trattati con 150 o 300 mg dell’anticorpo monoclonale hanno ridotto rispettivamente del 15 e 14 per cento il rischio di un evento cardiovascolare maggiore come infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o morte cardiovascolare nell’arco di quattro anni.

“Per la prima volta siamo in grado di dimostrare con certezza che ridurre i processi infiammatori −  indipendentemente dai livelli di colesterolo − riduce anche il rischio cardiovascolare: questa certezza ha molte implicazioni e apre la porta ad un nuovo modo di trattare i nostri pazienti”, ha spiegato Ridker. “Nella mia vita ho vissuto finora due ere distinte nella prevenzione cardiovascolare. Prima abbiamo compreso l’importanza di dieta, esercizio fisico, cessazione del fumo di tabacco. Poi abbiamo apprezzato l’impatto enorme dei farmaci ipolipidemizzanti, come le statine. Ora si apre la porta su una nuova era”.

Al Congresso europeo, ai microfoni di CardioInfo.it, Filippo Crea dell’Università cattolica di Roma ha commentato che con i risultati di CANTOS viene confermata l’ipotesi infiammatoria già avanzata nel 1994 dal professor Attilio Maseri, uno dei massimi cardiologi a livello mondiale, con un lavoro pubblicato dalla dott.ssa Giovanna Liuzzo. “In quel lavoro trovammo che i pazienti instabili con valori elevati di proteina c reattiva avevano una prognosi peggiore. Dopo 23 anni abbiamo la conferma definitiva dell’ipotesi infiammatoria con la dimostrazione che se si riduce il livello infiammatorio, senza modificare quello lipidico, migliora la prognosi di pazienti con infarto del miocardio”. Se con CANTOS si chiude un ciclo iniziato con un lavoro italiano, ne inizia un altro che coinvolgerà ricercatori e clinici, decision maker, agenzie regolatorie e aziende. Ma ragionevolmente non ancora i pazienti.

Ridker ha sottolineato che, prendendo come target quello dell’infiammazione, oggi siamo potenzialmente in grado di migliorare gli outcome soprattutto in certi gruppi di pazienti, quelli a rischio più elevato prendendo. Ma il passaggio dalla ricerca alla pratica clinica non è così immediato. A smorzare l’entusiasmo e i toni, l’editoriale di accompagnamento del NEJM e i commenti di diversi rappresentanti internazionali della cardiologia raccolti in un post dal giornalista Larry Husten. I dubbi non riguardano la qualità dello studio e il valore conoscitivo, ma piuttosto il “peso” reale dei risultati di CANTOS e le questioni, per nulla secondarie, della sicurezza e dei costi.

Bob Harrington della Stanford University riconosce che CANTOS ha aggiunto nuove conferme all’ipotesi infiammatoria. “Tuttavia, il modesto beneficio clinico del canakinumab non può giustificare un impiego routinario nei pazienti con precedente infarto del miocardio fino a quando non si chiarisce il trade-off tra efficacia e sicurezza e a meno che non venga supportato da una rivalutazione del prezzo e una valutazione formale della costo-efficacia.”

Al momento il canakinumab è approvato solo per malattie autoinfiammatorie rare. Negli Usa il costo si aggira sui 200 mila dollari per persona per anno. Non poco quindi.  “Una tale spesa – continua Harrington – è pensabile per una malattia rara ma non lo è per un’indicazione così comune qual è la malattia coronarica, anche per soli tre mesi di terapia”. Come sottolineato da Harlan Krumholz della Yale University School of Medicine “può essere che altri farmaci tradizionali quali il metotrexate diano gli stessi benefici osservati con il canakinumab”. Ed è proprio su questi che dovrebbe ricadere la scelta nel caso in cui dovesse passare l’indicazione degli antinfiammatori per i pazienti ad altro rischio cardiovascolare.  Al momento sono in corso due trial randomizzati per testare due diverse molecole della vecchia guardia: il methotrexate e la colchicina.

Al di là dei costi restano da soppesare gli effetti collaterali.  Unico effetto collaterale importante − si legge tra i risultati dello studio CANTOS − è il pericolo di infezione potenzialmente fatale in 1 paziente su 1000. Etha Weiss della UCSF Cardiovascular Research Institute commenta che la riduzione del rischio assoluto calcolata è sì significativa ma minima di solo il 2 per cento: “Un effetto protettivo interessante di piccole dimensioni che si accompagna a problemi di sicurezza”. L’infiammazione è infatti parte integrale di diversi processi biologici importanti come, per esempio, la risposta di difesa del corpo a una infezione. E, a conti fatti, un rischio di infezione fatale potrebbe interferire negativamente sul profilo rischio-beneficio del canakinumab per la prevenzione cardiovascolare.

È indubitabile che l’ingresso nella nuova era prospettata da Ridker richiederà nuovi studi e nuove valutazioni.

I risultati forse più interessanti di CANTOS sono quelli pubblicati sul Lancet, in contemporanea allo studio del New England, che riguardano il binomio infiammazione e tumori: nei pazienti partecipanti allo studio è stato osservato un calo del 51% di decessi per tutti i tipi di tumore e, in particolare, una riduzione del 77% della mortalità per tumore del polmone e un calo del 67% nell’incidenza del tumore del polmone nel gruppo di pazienti trattati con 300mg di canakinumab. Ma anche questi sono dati per ora solo esplorativi – come sottolineato da Ridker – che hanno  bisogno di conferme.

Comunque l’azienda produttrice del canakinumab, la Novartis, ha già fatto sapere l’intenzione di “sottoporre i risultati di CANTOS alle autorità regolatorie per l’approvazione in ambito cardiovascolare e di avviare altri studi di fase III per quanto riguarda il carcinoma polmonare”.  Secondo le analisi economiche di Timothy Anderson, senior analyst per Sanford C. Bernstein, tenuto conto che più di 7 milioni di pazienti in Europa e negli Stati Uniti potrebbero essere idonei a ricevere il farmaco in prevenzione cardiovascolare, il farmaco potrebbe essere “un blockbuster a qualsiasi prezzo”.

 

Bibliografia

  1. Ridker PM, Everett BM, Thuren T, et al. Antiinflammatory therapy with canakinumab for atherosclerotic disease. N Engl J Med 2017 ; DOI: 10.1056/NEJMoa1707914
  2. Husten L. CANTOS Validates Role Of Inflammation In Heart Disease. Cardiobrief.org, 27 agosto 2017
  3. Ridker PM, et al. Effect of interleukin-1ß inhibition with canakinumab on incident lung cancer in patients with atherosclerosis: exploratory results from a randomised, double-blind placebo-controlled trial. The Lancet 2017; S0140-6736(17)32247-X.
  4. Un antiinfiammatorio (il canakinumab) riduce il rischio cardiovascolare nei post infartuati. Cambia il paradigma di cura?it, 22 giugno 2017