Inibitori del PCSK9, la scommessa di inclirisan

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A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Ci sono trial clinici da cui dipende il futuro di un nuovo trattamento e trial clinici da cui dipende il futuro di intere aziende farmaceutiche. È questo il caso, ad esempio, della The Medicines Company, multinazionale attiva nell’ambito delle patologie infettive gravi e delle malattie cardiovascolari. Il gruppo dirigente della compagnia statunitense ha infatti deciso di investire un capitale enorme nello sviluppo e nella sperimentazione di inclirisan, un nuovo inibitore del PSCK9 in grado di ridurre significativamente i livelli di colesterolo LDL. Tuttavia, come riportato da John LaMattina, giornalista ed esperto conoscitore dei meccanismi dell’industria farmaceutica in un articolo pubblicato su Forbes (1), la “grande scommessa” della The Medicines Company potrebbe rivelarsi un’operazione commerciale disastrosa. Infatti, nonostante gli entusiasti proclami, i due inibitori del PCSK9 attualmente in commercio – evolocumab (Amgen) e alirocumab (Sanofi/Regeneron) – stanno mostrando risultati abbastanza deludenti, da un punto di vista sia clinico che commerciale.

L’efficacia di evolocumab, in associazione a  un trattamento con statine, nel ridurre i livelli di colesterolo LDL e l’emergere di patologie cardiovascolari è stata valutata nel trial clinico FOURIER, il quale ha preso in considerazione 27.564 pazienti affetti da aterosclerosi (2). La combinazione evolucumab-statine è risultata associata a una riduzione importante dei livelli di colesterolo LDL, in alcuni casi fino a un livello di 30 mg/dL, ma ha avuto un effetto mediocre in termini di incidenza di eventi cardiovascolari: questi si sono verificati nel 9,8% dei pazienti del gruppo sperimentale e nell’11,3% di quelli del gruppo placebo (che assumeva solo statine); una diminuzione del rischio relativo pari solo al 15%. Inoltre, anche da un punto di vista commerciale gli inibitori del PCSK9 hanno dato risultati abbastanza deludenti: i ricavi totali ottenuti da entrambi i farmaci in commercio ammontano al momento a 250 milioni di dollari, un’inezia rispetto a quelli ottenuti dalla sola vendita di atorvastatin, la statina commercializzata da Pzifer, i quali hanno raggiunto anche i 12,9 miliardi di dollari annui.

Quando e se sarà approvato, sarà questo lo scenario in cui andrà a inserirsi il nuovo inibitore del PCSK9, inclirisan, risultato della collaborazione strategica tra la The Medicines Company e la Anylam Pharmaceuticals. Questo, a differenza dei precedenti farmaci di questa classe, costituiti da anticorpi monoclonali in grado di bloccare l’azione di PSCK9, agisce impendendo direttamente la sintesi di questa proteina. L’efficacia della molecola è stata dimostrata dai risultati dello studio di fase 2 ORION-1, presentati all’ultimo congresso annuale della European Society of Cardiology, dai quali è emersa una riduzione dei livelli di colesterolo LDL del 50% con due sole somministrazioni da 300mg effettuate nel corso di un anno (3).

Sulla base di questi risultati la The Medicines Company e la Anylam Pharmaceuticals hanno progettato un ambizioso studio di fase 3. Questo si pone l’obiettivo di verificare, attraverso un trial clinico randomizzato con un campione di 3.000 pazienti, l’efficacia di inclirisan in termini di riduzione dei livelli di colesterolo LDL rispetto a un placebo. Lo studio andrà poi a valutare l’impatto che la molecola avrà, sempre rispetto a un placebo, sugli outcome cardiovascolari di 14.000 pazienti con aterosclerosi conclamata. In totale, il programma delle due aziende statunitensi sarà, secondo LaMattina, “tutt’altro che economico”. Le stime dicono che l’intera operazione avrà un costo complessivo pari a circa un miliardo di dollari. “Per poter pagare questi studi, – continua LaMattina – la The Medicines Company ha annunciato una drastica riduzione del personale, passando da 410 a 60 dipendenti, e la vendita dell’area relativa alle malattie infettive gravi”.

Una vera e propria scommessa quindi, e anche molto rischiosa. Nonostante gli ottimi risultati ottenuti negli studi di fase 2, infatti, è possibile che la terapia basata sulla somministrazione di inclirisan determini, come è accaduto per evolocumab nell’ambito dello studio FUORIER, una riduzione degli eventi cardiovascolari mediocre. Inoltre, inclirisan dovrà affrontare anche la sfida dei consumatori, ai quali generalmente interessa poco se una nuova molecola, che permette di ottenere risultati simili a quelle già in commercio, agisce attraverso meccanismi fisiologici diversi o offre la possibilità di un numero inferiore di somministrazioni. “Quello di cui si preoccupano è il prezzo, – scrive LaMattina – la The Medicines Company sarà disposta a proporne uno inferiore a quelli di evolocumab e alicorcumab?”. Infine, un’ulteriore problema sarà quello delle tempistiche: al momento del lancio di inclirisan, gli altri inibitori del PCSK9 saranno sul mercato già da 6 o 7 anni. “Sarà molto difficile, a meno di non proporre un prezzo molto competitivo, prendere il loro posto nel mercato”, conclude il giornalista di Forbes.

La strategia commerciale della The Medicines Company rappresenta quindi quello che ai tavoli di poker viene definito un “all-in”. La società statunitense ha scommesso tutto sui risultati dello studio di fase 3 relativi a inclirisan, il primo inibitore del PCSK9 a agire direttamente sulla sintesi di questa proteina. Tuttavia, anche le migliori evidenze cliniche potrebbero non essere sufficienti a scalzare i farmaci concorrenti da un mercato già consolidato e che, inoltre, si sta rivelando di dimensioni minori rispetto alle aspettative. Non rimane che aspettare i risultati di questi studi per scoprire se questa strategia si rivelerà un’incredibile intuizione o un fiasco totale.

 

Bibliografia

  1. LaMattina J. The Medicines Company is making a dangerous bet on a drug to lower LDL cholesterol. Forbes; pubblicato il 26 ottobre 2017.
  2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. The New England Journal of Medicine 2017; 376: 1713-22.
  3. Ray KK, Landmesser U, Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. The New England Journal of Medicine 2017; 376: 1430-40.

 

 

 

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