Il warfarin riduce il rischio di cancro?

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A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Un ampio studio osservazionale norvegese condotto su oltre un milione di persone mostra un rapporto di incidenza del cancro significativamente più basso nelle persone che utilizzano abitualmente warfarin rispetto a chi non lo utilizza. Il warfarin – scrivono gli autori sul JAMA Internal Medicine – sembra associato a una minore incidenza di un’ampia gamma di neoplasie maligne poiché migliorerebbe la risposta antitumorale nei pazienti. Si tratta di risultati che potrebbero pesare sulla scelta di potenziare l’utilizzo di questo farmaco rispetto ad altri di nuova generazione nei pazienti candidati alla terapia anticoagulante. Il warfarin sodico è attualmente l’anticoagulante più usato in tutto il mondo ed è prescritto al 5-10 per cento della popolazione adulta nei paesi occidentali per una serie di indicazioni, tra cui fibrillazione atriale, protesi valvolari cardiache e malattia tromboembolica venosa.

La coorte esaminata era composta da 1.256.725 persone nate tra il 1 gennaio 1924 e il 31 dicembre 1954, studiate per un periodo di osservazione di sette anni, dal 1 gennaio 2006 al 31 dicembre 2012. La coorte era divisa tra utilizzatori e non utilizzatori di warfarin, con un sottogruppo di persone che assumevano warfarin per la fibrillazione atriale.  L’utilizzo di warfarin corrispondeva alla prescrizione dell’anticoagulante orale almeno due anni prima di ogni diagnosi di tumore e con un intervallo di almeno sei mesi tra la prima e l’ultima prescrizione. Complessivamente gli utilizzatori erano 92.942 (pari al 7,4% dei coorte di studio), con un’età media di 70,2 anni e prevalentemente uomini (61,7%). I non utilizzatori invece avevano un’età media di 63,9 anni ed erano per lo più donne (52,7%).

Nell’arco dei sette anni di osservazione, la diagnosi di tumore ha riguardato 132.687 partecipanti (il 10,6%). Come atteso, i tumori più prevalenti erano quelli della proposta, del polmone, del colon e del seno. Nel gruppo di utilizzatori di warfarin, il 9,4% dei partecipanti ha ricevuto una diagnosi di cancro; mentre nel gruppo dei non utilizzatori il 10,6%, prevalentemente per prostata, polmone, colon e mammella. La statistica ha mostrato un rapporto di incidenza (IRR), aggiustato in base a sesso ed età, significativamente più basso nei consumatori di warfarin  in tutti i siti tumorali e in particolare nei siti organo-specifici (polmone, prostata, e seno), mentre non è stato osservato alcun effetto significativo per il carcinoma del colon. Per quanto riguarda il polmone, l’analisi del sottotipo ha rivelato un IRR più basso sia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule per il carcinoma polmonare a piccole cellule. In un’analisi di sottogruppi di pazienti con fibrillazione atriale o flutter atriale, l’IRR era più basso nei consumatori di warfarin in tutti i siti tumorali già nominati e anche nel colon.  Nessuna differenza nel rischio di cancro è stata rilevata quando l’intervallo di tempo minimo tra il trattamento con warfarin e la diagnosi di cancro era inferiore a due anni.

Questo non è il primo studio sulla relazione fra uso di warfarin e cancerogenicità. Sono infatti stati condotti altri studi, sia epidemiologici sia clinici, che però differiscono per quanto riguarda i risultati. Per esempio uno studio epidemiologico aveva già individuato una relazione con i tumori urogenitali, mentre un altro non aveva indicato alcuna associazione di questo tipo. Un altro studio clinico prospettico randomizzato che aveva confrontato i risultati a sei settimane e a sei mesi di terapia con warfarin dopo una tromboembolia venosa aveva riportato una significativa riduzione dell’incidenza nel gruppo a sei mesi di anticoagulante. Infine, un altro studio non aveva rilevato alcuna riduzione significativa dell’incidenza del cancro dopo un’estensione del trattamento con warfarin a un anno in pazienti con comparsa iniziale di tromboembolia venosa. Secondo quanto scrivono gli autori, l’origine dei risultati negativi degli studi precedenti sta per esempio nel fatto che la malattia tromboembolica è di per sé associata a un elevato rischio di cancro, in particolare nel primo anno dopo la diagnosi, e questo è un importante fattore confondente. Per risolvere questa controversia – aggiungono – è necessario da un lato approfondire quali sono i meccanismi molecolari che permettono a questo tipo di anticoagulanti di influire sullo sviluppo del cancro e dall’altro mettere in piedi uno studio di coorte più ampio.

“Questa ricerca rivela una notevole associazione tra uso di warfarin e una minore incidenza di cancro in un’ampia gamma di neoplasie maligne. Tuttavia, le ben note sfide del dosaggio del warfarin, che richiedono un monitoraggio regolare, hanno alimentato la spinta a una transizione verso nuovi anticoagulanti orali. Una conseguenza involontaria di questo passaggio ai nuovi anticoagulanti orali (Noac) potrebbe essere un aumento dell’incidenza dei tumori che è una considerazione importante per quanto riguarda la salute pubblica”, commentano gli autori, riconoscendo comunque oltre i punti di forza anche quelli di debolezza del loro studio. Seppur ampio uno studio osservazionale può evidenziare una associazione ma non una relazione di causa e effetto.

C’è però da dire che l’associazione tra warfarin e riduzione dello sviluppo del cancro è in linea con studi sperimentali nel topo e preclinici che hanno evidenziato la capacità del warfarin, anche a basse dosi che non inibiscono la coagulazione, di arrestare uno dei segnali molecolari che inducono la metastasi. Quindi l’associazione tra warfarin e minore incidenza di tumore è probabilmente dovuta a una maggiore sorveglianza immunitaria antitumorale del cancro nei primi stadi.

Una ridotta cancerogenicità è un fattore da tenere considerazione nella scelta dell l’anticoagulante più appropriato in un ottica di salute pubblica. Nella sua rubrica settimanale su BMJ Blogs, Richard Lehman commenta che nelle classiche tabelle che mettono a confronto il “vecchio” – warfarin – con il “nuovo” – i Noac – dovrebbe essere inclusa l’informazione: “Effetto sul tumore. Warfarin: riduce il rischio di tumori comuni. Naoc: nessun effetto noto”.

 

Bibliografia

  1. Haaland GS, Falk RS, Straume O, et al. Association of warfarin use with lower overall cancer incidence among patients older than 50 years. JAMA Intern Med. Published online November 6, 2017. doi:10.1001/jamainternmed.2017.5512
  2. Tagalakis V1, Blostein M, Robinson-Cohen C, Kahn SR. The effect of anticoagulants on cancer risk and survival: systematic review. Cancer Treat Rev 2007; 33: 358-68.

 

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