Le promesse dell’epigenetica per una nuova frontiera della medicina

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

L’epigenetica sta aprendo le porte a una nuova era della medicina, sia per quanto riguarda le strategie di mitigazione di molte malattie, sia dal punto di vista della prevenzione promettendo una sempre più precisa caratterizzazione del paziente. Di questa opinione è Andrew P. Feinberg della John Hopkins University School of Medicine che recentemente sul New England Journal of Medicine ha fatto il punto su quanto sappiamo oggi del ruolo dell’epigenetica e su quali sono le evidenze che dovrebbero spingerci a integrare maggiormente questa branca della medicina all’interno dell’attuale ricerca scientifica.  Epigenetica insieme ad altre

L’epigenoma consiste in tutte quelle informazioni ereditate durante la divisione cellulare, che controllano lo sviluppo, la differenziazione dei tessuti e la reattività cellulare. Oggi sappiamo che l’informazione epigenetica è controllata dalla presenza del genoma e dall’esposizione ambientale. In quanto tale, l’epigenetica rappresenta l’interfaccia della combinazione fra sviluppo genetico e azione del contesto di sviluppo e di vita. Un esempio in cui si capisce quale sia la portata dell’approccio epigenetico per la medicina è il cancro, tanto che oramai è opinione condivisa definire le neoplasie come malattie epigenetiche: le differenze nei tipi di tumore sono correlate al tessuto di origine e allo spettro delle mutazioni associate a quell’organo; mentre le proprietà di eterogeneità del tumore e di resistenza terapeutica sono epigenetiche e spesso condivise tra le diverse tipologie di tumore.

Valutare l’azione della componente ereditaria nella stima del rischio che un individuo presenti una certa malattia è assai complesso. Si stima che i fattori ambientali pesino per l’80% nel rischio di malattia negli esseri umani. Per esempio, la dieta occidentale è la causa del diabete di tipo 2, nonché una delle principali cause di cancro. Il fumo è la causa principale dei diversi tipi di cancro e contribuisce anche alle malattie autoimmuni e respiratorie. L’infiammazione è causata da una varietà di esposizioni e sta alla base della malattia autoimmune e del rischio di cancro. Le malattie legate all’invecchiamento sono in gran parte correlate all’azione a lungo termine dei contesti ambientali di vita. A questo proposito un nuovo campo di studi che si sta facendo avanti negli ultimi anni è proprio quello dell’epidemiologia epigenetica, che studia la combinazione di esposizione ambientale e variazione genetica nelle malattie più comuni, in gruppi di popolazioni.

Lo strumento principale dell’epidemiologia epigenetica sono i cosiddetti epigenome-wide association studies, focalizzati sulla metilazione del dna, poiché queste modificazioni sono stabili per lunghi periodi e possono essere valutate in campioni di dna genomico provenienti da diverse coorti. Diversamente, i più tradizionali genome-wide association studies si basano soltanto sull’associazione statistica tra una variante genetica presente in una popolazione e il genotipo ereditato. Tuttavia, all’interno di questi studi epigenetici, valutare la causalità rimane un grosso problema poiché si deve determinare se i cambiamenti epigenetici sono stati la causa o la conseguenza di una malattia utilizzando strumenti statistici su modelli animali.

Secondo l’autore, proprio l’integrazione di studi genetici ed epigenetici sarà importante per rafforzare i punti di forza di entrambi, e per scoprire eventuali meccanismi comuni a più malattie. I cambiamenti nella metilazione del dna, per esempio, potrebbero verificarsi in un contesto a sua volta regolato da varianti genetiche identificate in studi di associazione strettamente genomici.

Le mutazioni somatiche nel cancro, causate dall’ambiente o dal caso, sono difficili da associare alla malattia a meno che non siano all’interno della sequenza di codifica, poiché oltre il 99% si esse sono “passenger mutation” cioè senza una funzione primaria nella promozione dello sviluppo tumorale. Al tempo stesso, a differenza delle mutazioni genetiche, le variazioni epigeniche nel cancro si riscontrano spesso anche nelle cellule normali vicino al tumore. Oggi sappiamo infatti che i cambiamenti epigenetici svolgono un ruolo causale nella genesi del cancro e si verificano molto prima che possa svilupparsi, e sembrano essere i principali bersagli del cambiamento genetico e i principali motori di metastasi.

Un problema specifico di questo genere di studi è infine comprendere il ruolo del tipo cellulare. Una misurazione di ciò che avviene all’interno di cellule ematiche può per esempio non essere rappresentativa di ciò che accade nei tessuti cerebrali. Proprio questo aspetto è oggetto di nuove iniziative di finanziamento come TaRGET II, dell’Istituto nazionale di scienze della salute ambientale americano, progettato per confrontare gli effetti epigenetici delle tossine su tessuti bersaglio, inizialmente nei topi.

In conclusione secondo l’autore è arrivato il momento di includere l’epigenetica all’interno dei processi di valutazione del rischio e nella prevenzione delle malattie. Nonostante le evidenze circa il suo ruolo nella genesi del cancro, ad oggi non abbiamo un meccanismo per valutare il rischio epigenetico tumorale o per scoprire gli agenti che potrebbero essere usati come terapia adiuvante epigenetica per il cancro primario al fine di evitare o almeno ritardare le metastasi. Nessuno dei nostri attuali strumenti di screening dei farmaci inoltre è progettato per testare se un farmaco riduce la variabilità dell’espressione genica o dei segni epigenetici associati.

È necessario – conclude Feinberg – conservare e studiare i tumori prematuri in modo da identificare gli effetti del campo epigenetico nel tessuto normale che predice la progressione e, allo stesso tempo, individuare i cambiamenti epigenetici e i geni che mediano la progressione. Dobbiamo inoltre finanziare la ricerca sugli animali per identificare sempre meglio le interazioni gene-ambiente più significative ai fini di una prevenzione sempre più efficace.

 

Bibliografia

Feinberg AP. The Key Role of Epigenetics in Human Disease Prevention and Mitigation. N Engl J Med 2018;378:1323-34.