Un risultato sperimentale importante nella lotta alle poliammine come fattore di crescita tumorale

Nell’ottobre scorso è stata avviata anche in Italia la terapia Car-T (https://www.galileonet.it/2018/11/car-t-parte-in-italia-la-prima-terapia-genica-contro-un-tumore-del-sistema-nervoso-nei-bambini/) contro il neuroblastoma: una delle più gravi e diffuse patologie oncologiche pediatriche che possono colpire i bambini sotto i cinque anni d’età. La terapia Car-T (acronimo di “Chimeric Antigen Receptor” dei linfociti T) è un rivoluzionario strumento di cura oncologica che utilizza lo stesso sistema immunitario del paziente per combattere alcuni tipi di tumori. I linfociti T del malato vengono riprogrammati in laboratorio e rimessi nella condizione di riconoscere e aggredire alcuni tipi specifici di cellule oncologiche. È una tecnica terapeutica mista (ingegnerizzazione cellulare unita a immunoterapia) che rappresenta oggi una delle punte di diamante della Medicina translazionale (https://www.wired.it/scienza/medicina/2019/01/22/terapia-cellulare-car-t-tumori-sangue/).

In questi giorni, il risultato di una complessa sperimentazione multicentrica focalizzata sulla sintesi delle poliammine nella cellula oncologica, che vede coinvolti anche ricercatori dell’Università di Bologna, si propone come ulteriore nuova e innovativa e arma da usare in futuro contro il neuroblastoma e altri tipi di tumore (http://stm.sciencemag.org/content/11/477/eaau1099). Lo studio multicentrico ha utilizzato come modello biologico sperimentale il ratto, focalizzando l’attenzione in modo specifico sul ruolo delle poliammine nei processi di proliferazione cellulare oncologica: si tratta infatti di molecole biochimiche considerate fondamentali nella crescita e nella proliferazione cellulare (https://www.galileonet.it/2019/02/neuroblastoma-crescita-cellule-tumorali/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Neuroblastoma%2C%2Bun%2Binibitore%2Bper%2Bbloccare%2Ble%2Bcellule%2Btumorali&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert) perché da un lato favoriscono la replicazione delle cellule tumorali, e dall’altro sono in grado di reprimere il sistema immunitario agendo da immunosoppressori.

La traduzione letterale del titolo di questo studio pubblicato in inglese (“L’inibizione della sintesi e dell’assorbimento della poliammina riduce la progressione del tumore e prolunga la sopravvivenza nei modelli murini di neuroblastoma”) definisce in modo chiaro quale siano stati l’ambito della ricerca e il risultato raggiunto.

I ricercatori sono partiti dal dato, conosciuto da tempo, che l’espressione dell’oncogene MYCN, responsabile dell’iper-produzione di poliammine, riveste un ruolo fondamentale nello sviluppo del neuroblastoma e che la sua funzione non può essere al momento bloccata. Per aggirare il secondo problema i ricercatori hanno tentato di inibire i diversi geni dipendenti dall’azione di MYCN che questa sperimentazione ha dimostrato, per la prima volta, essere la causa definitiva dell’iper-produzione di poliammine. Da tempo si era infatti sperimentato (ma senza successo) un farmaco (il DFMO) ritenuto in grado di silenziare il gene MYCN; ma si è scoperto successivamente che quando nelle cellule tumorali viene impedita la sintesi delle poliammine, queste riescono a importare le poliammine dall’esterno. L’ultima ricerca ha rivelato che è lo stesso oncogene MYCN ad attivare questa via metabolica alternativa, attraverso la stimolazione del gene SCL3A2 che sintetizza una proteina in grado di svolgere il ruolo di trasportatore di membrana specifico (carrier) per le poliammine. L’azione di questa proteina è quindi quella di veicolare in modo specifico l’ingresso nelle cellule tumorali delle poliammine sintetizzate altrove.

Il risultato più importante della nuova sperimentazione multicentrica alla quale hanno partecipato ricercatori bolognesi è stato quello di capire questo meccanismo e di sintetizzare un inibitore specifico in grado di bloccare in modo irreversibile l’ingresso nella cellula tumorale delle poliammine non direttamente sintetizzate al suo interno.

Nella stessa sperimentazione sono infatti stati usati, in associazione, il “vecchio” farmaco DFMO (che blocca la sintesi delle poliammine da parte della cellula tumorale) e il nuovo inibitore che impedisce l’ingresso nella cellula tumorale delle poliammine sintetizzate altrove per bloccare lo sviluppo del neuroblastoma murino, con risultati molto positivi.

La positività è risultata di livello tanto alto da indurre alcuni centri oncologici statunitensi, in ossequio al principio cardine della Medicina traslazionale (accorciare il più possibile, nel rispetto della sicurezza, i tempi che separano la ricerca di laboratorio dalla sperimentazione clinica), a sperimentare l’introduzione di questa combinazione di farmaci nei cocktail chemioterapici somministrati a pazienti adulti colpiti da forme cancerose caratterizzate da iperproduzione di poliammine.