Una discussione aperta sui molti farmaci oncologici

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Troppi farmaci oncologici, spesso costosi, entrano in uso senza prove sufficienti che servano davvero, e non sono ritirati neanche quando l’inefficacia diviene ovvia. Colpa della fretta che per terapie potenzialmente salvavita è giustificata, ma se non gestita a dovere rischia di essere cattiva consigliera.

Così avvertono due studi e altrettanti commenti sul JAMA Internal Medicine (1-4), che fanno il punto sulle procedure di approvazione rapida degli antitumorali, a oltre 25 anni dalla loro introduzione da parte della Food and Drug Administration (FDA) statunitense. Una scelta con ripercussioni globali, precisa Richard Lehman, dell’università di Birmingham nel Regno Unito, perché l’FDA è un regolatore di riferimento anche per le scelte di molti altri paesi (1).

“La FDA è tra Scilla e Cariddi: i malati e l’industria premono per la rapida approvazione di farmaci per malattie gravi, mentre i medici e i gruppi di controllo, memori di esperienze come quella del talidomide, spingono alla cautela per non immettere farmaci dannosi o inefficaci”, ricorda Ezekiel Emanuel (2), esperto di etica medica e politiche sanitarie all’università della Pennsylvania a Filadelfia. Per cercare un equilibrio tra le due esigenze, dal 1992 per gli antitumorali è prevista una linea di approvazione accelerata, al fine di mettere sul mercato farmaci con “attività senza precedenti” in base a misure di successo surrogate, come la diminuzione delle dimensioni del tumore oltre una certa soglia arbitraria. Dopo l’introduzione devono seguire ulteriori sperimentazioni per attestarne con certezza l’efficacia e la sicurezza.

“Dopo oltre 25 anni è importante chiedersi se questo modo di procedere ha funzionato, dandoci farmaci che facciano davvero quel che conta: migliorare la sopravvivenza o la qualità di vita dei malati. E gli studi qui pubblicati sollevano parecchi dubbi”, riflette Emanuel.

L’oncologo Bishal Gyawali, con i colleghi del Brigham and Women’s Hospital di Boston, ha esaminato una novantina di approvazioni rapide concesse in base a esiti surrogati (3), ed Emerson Chen, della Oregon Health & Science University di Portland, si è concentrato sulle tante approvate solo in base al tasso di risposta, cioè la proporzione di pazienti in cui il tumore si riduce oltre una soglia arbitraria – di solito del 30% – in base a vari indici (4).

Un criterio discutibile, rimarcano i commenti: perché spesso la risposta è stata bassa; ma soprattutto perché molti studi e metanalisi mostrano che la riduzione del tumore non è un indicatore attendibile dell’efficacia del farmaco quanto a durata e qualità della vita.

L’immissione in commercio grazie a esiti surrogati, rimarca Emanuel, sarebbe accettabile se seguita in breve tempo da trial di conferma che ne attestino la reale efficacia. Ma i due studi mostrano che spesso questi trial lasciano a desiderare: il 20% ha usato gli stessi identici esiti surrogati con cui era stata ottenuta l’approvazione rapida; il 21% ha usato altri esiti surrogati, non necessariamente indicativi dell’efficacia reale. “La cosa più importante che hanno in comune le varie misure usate è che nessuna di esse è centrata sul paziente: non hanno alcuna correlazione con ciò che davvero importa al malato”, scrive Emanuel (2).

Nel 2017, inoltre, il 27% dei trial di conferma non era ancora completo o era stato sospeso. In conclusione, solo il 20% dei prodotti ha avuto trial appropriati che ne hanno confermato efficacia e sicurezza. “In tutto questo la FDA, nella sua revisione a 25 anni, ha concluso che l’approvazione rapida è stata un successo, perché solo il 5% dei trial di conferma hanno portato a ritirare le approvazioni”, dice Emanuel. “Ma è la stessa FDA a ritirare le approvazioni, ed è molto restia e lenta a farlo. Quindi la FDA si sta congratulando con se stessa usando i propri stessi esiti surrogati, che può modificare a piacimento per dimostrare che le sue policy funzionano”.

A suo parere, non c’è ragione di ricorrere così spesso all’approvazione rapida, perché per molti farmaci si potrebbero condurre in tempi brevi trial completi. E introdurre farmaci di efficacia dubbia o nulla ha costi pesanti, emotivi, di salute ed economici, sia per i malati sia per la società. Non ultimo quello di scoraggiare l’innovazione, la ricerca di farmaci davvero utili.

“I prezzi esorbitanti dei farmaci sono già un male per terapie che funzionano. Far pagare somme sconsiderate a persone vulnerabili per farmaci senza prove che diano loro benefici è dissennato e immorale”, conclude Emanuel che invoca perciò tre cambiamenti di policy: gli esiti dei trial di conferma non dovrebbero mai essere gli stessi usati per l’approvazione rapida, bensì possibilmente la sopravvivenza o la qualità di vita dei malati, o, alla peggio, esiti surrogati che abbiano una relazione dimostrata con queste misure; l’approvazione va poi revocata rapidamente se i trial di conferma ne mostrano l’inefficacia o la seria tossicità; infine, i trial di conferma vanno condotti subito. “È inaccettabile che dopo tanti anni un quarto non sia ancora concluso” (2). Bishal Gyawali propone inoltre un database che mostri quali esiti surrogati predicano meglio la sopravvivenza complessiva per i vari tipi di cancro (3).

Come conclude Lehman: “Ci si potrebbe chiedere come possiamo permetterci di accrescere il rigore e quindi il costo della valutazione di nuove terapie. Ma la vera domanda è: come possiamo permetterci di non farlo?” (1).

 

Bibliografia

  1. Lehman R, Gross C. An International Perspective on Drugs for Cancer: The Best of Times, the Worst of Times. JAMA Intern Med 2019; May 28.
  2. DiMagno SSP, Glickman A, Emanuel EJ. Accelerated Approval of Cancer Drugs—Righting the Ship of the US Food and Drug Administration. JAMA Intern Med 2019; May 28.
  3. Gyawali B, Hey SP, Kesselheim AS. Assessment of the Clinical Benefit of Cancer Drugs Receiving Accelerated Approval. JAMA Intern Med 2019; May 28.
  4. Chen EY, Raghunathan V, Prasad V. An Overview of Cancer Drugs Approved by the US Food and Drug Administration Based on the Surrogate End Point of Response Rate. JAMA Intern Med 2019; May 28.