I big data in farmacogenomica per una medicina personalizzata

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Un nuovo strumento potrà aiutare la farmacogenomica, la possibilità di tarare la scelta dei farmaci in base al corredo genetico dell’individuo per ottimizzare il bilancio tra i probabili benefici e costi. Lo mostra sul Pharmacogenomics Journal un team di ricercatori, guidato da Caroline Lee della National University of Singapore (1).

Il lavoro mira a individuare quei farmaci che più probabilmente possono dare risposte diverse in popolazioni differenti. “L’ideale sarebbe una terapia personalizzata sul singolo paziente”, spiega Lee. “Ma visti i costi e le difficoltà di un approccio simile, un’approssimazione utile è considerare le differenze fra le popolazioni. Alcuni farmaci infatti hanno differenti probabilità di funzionare e di fare danni in popolazioni diverse”.

Sebbene l’idea sia controversa (2), il gruppo di Singapore la ritiene valida e ipotizza che molte differenze di effetti fra le varie popolazioni dipendano dalla diversa frequenza di alleli dei geni coinvolti nell’azione dei farmaci. La popolazione o etnia d’appartenenza è usata quindi come misura surrogata della probabile presenza di alleli che modificano l’azione dei farmaci.

Per analizzare a tappeto le differenze genetiche di rilevanza farmacologica fra tante popolazioni, Lee ha sfruttato i cosiddetti big data: l’analisi sistematica – con metodi e algoritmi sviluppati ad hoc – delle immense moli di dati genomici e farmacologici disponibili nelle banche dati di vari centri nel mondo. “È un approccio comune in altri campi ma ancora poco usato in farmacogenomica”, rimarca la ricercatrice.

Il team guidato da Lee è andato alla ricerca, innanzitutto, delle mutazioni di singoli nucleotidi che in alcune popolazioni considerate sono significativamente più o meno abbondanti che in altre, analizzando i dati del 1000 Genomes Project, che ha sequenziato i genomi di oltre mille persone appartenenti a 14 popolazioni americane, asiatiche e europee (incluso un gruppo di toscani). Ha poi individuato quali di queste variazioni sono potenzialmente funzionali, perché modificano la sequenza della proteina codificata dal gene, oppure i tempi, i tessuti o le quantità in cui viene prodotta.

Tra queste mutazioni, ha infine cercato quelle che riguardano geni che intervengono nelle vie metaboliche d’azione dei farmaci, consultando quattro grandi database sulle interazioni tra geni e farmaci. Ha visto così per quali farmaci i geni con alleli differenziati tra le popolazioni erano particolarmente rilevanti.

In questo modo è stato costruito un atlante dei principi attivi che, secondo tali analisi, avrebbero buone probabilità di dare risposte diverse in popolazioni diverse, suddivisi per classi di farmaci e per malattie curate. E a riprova della bontà delle conclusioni, gli autori della ricerca hanno appurato che l’atlante include gran parte di quei farmaci già noti per la loro risposta differente in popolazioni diverse, o per i quali le agenzie regolatorie prescrivono avvisi di possibili effetti farmacogenomici o richiedono test genetici prima dell’uso.

Nel complesso oltre un migliaio di farmaci, inclusi parecchi composti importanti e di uso frequente, mostrano presumibili differenze d’effetto in almeno una popolazione rispetto alle altre; 130 differiscono in oltre metà delle popolazioni esaminate; e 13 differiscono fra tutte, inclusi un immunosoppressore (la ciclosporina) e antitumorali come il tamoxifene e il fluorouracile.

Fra le classi più interessate dalle differenze ci sono antidiabetici, statine, antinfiammatori, immunosoppressori e antitumorali. In ciascuna classe e per ciascuna malattia, tuttavia, ci sono farmaci per cui le differenze sono forti e altri – come l’immunosoppressore tacrolimus – per cui invece sono scarse.

“Questo studio è uno sforzo pionieristico di sfruttare i big data in farmacogenomica e potrà aiutare le scelte di medicina personalizzata. È il primo tentativo di creare un grande database delle varianti geniche d’interesse farmacologico significativamente differenziate tra le popolazioni, e offre un database unico di farmaci distinti in tal senso. Tutto ciò potrà sia aiutare a progettare test genetici sulle risposte ai farmaci, sia dare indizi sui loro meccanismi d’azione, conclude Lee.

Nell’attesa di ricerche più approfondite, che confermino e chiariscano che differenza fanno in concreto le variazioni geniche individuate, si può anche iniziare a trarne qualche prima indicazione pratica. Per esempio, ci sono 230 farmaci per cui non si sono viste differenze, e che quindi dovrebbero funzionare allo stesso modo in ogni popolazione; mentre 13 farmaci sono differenziati fra tutte le popolazioni esaminate. Si può quindi iniziare a pensare, fra i criteri di scelta delle terapie, se convenga sostituire certi farmaci con altri terapeuticamente equiparabili ma meno a rischio (per esempio il tacrolimus al posto della ciclosporina).

Anche le decisioni delle autorità potranno giovarsi delle informazioni raccolte, per esempio richiedendo di sperimentare un farmaco in una data popolazione anziché approvarlo in base ai dati ricavati in un’altra; o richiedendo test genetici per il suo uso; o considerando quanto siano generalizzate le risposte nello stilare la lista dei farmaci essenziali dell’Organizzazione della mondiale. “Molte di queste innovazioni potranno realizzarsi già nel prossimo futuro”, confida Lee.

In generale il drug discovery con i big data e l’intelligenza artificiale è una strada allettante sui cui si stanno investendo risorse, aspettative e speranze per una medicina sempre di maggiore precisione ma che è oggetto di accese discussioni. Uno dei sistemi di machine learning per la scoperta di nuovi farmaci più noto è il sistema Watson sviluppato dall’Ibm. L’Ibm ha firmato un accordo con Pfizer per lo sviluppo di farmaci in ambito immuno-oncologico. “Si tratta di un campo senza dubbio interessante, ma prima di capire se possiamo essere ottimisti è necessario avere fra le mani concrete storie di successo”, si legge in un articolo su Nature Biotechnology (2). “Dobbiamo prima vedere la prima auto senza conducente, prima di poter affermare di avere fra le mani la nuova Tesla del Pharma”.

Bibliografia

  1. Bachtiar M, Ooi BNS, Wang J, et al. Towards precision medicine: interrogating the human genome to identify drug pathways associated with potentially functional, population-differentiated polymorphisms. Pharmacogenomics J 2019; Oct 3. doi: 10.1038/s41397-019-0096-y.
  2. Swen JJ, Huizinga TW, Gelderblom H, de Vries EG, Assendelft WJ, et al. Translating pharmacogenomics: challenges on the road to the clinic. PLoS Med. 2007; 4: e209.
  3. Li R, Kim D, Ritchie MD. Methods to analyze big data in pharmacogenomics research. Pharmacogenomics. 2017;18:807–20.
  4. Smalley E. AI-powered drug discovery captures pharma interest. Nature Biotechnology 2017; 35:604-5.