Ancora dubbi sulla clorochina nei pazienti COVID-19

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

“In assenza di test rapidi e affidabili, in assenza di terapie comprovate o protocolli standard per il trattamento, i clinici sono stati costretti a improvvisare, in alcuni casi anche basandosi su evidenze deboli, per curare pazienti che avevano un disperato bisogno di cure urgenti”, si legge in un editoriale (1) che sul JAMA accompagna la recente pubblicazione di un trial clinico randomizzato condotto in Brasile sugli effetti della clorochina ad alto e basso dosaggio sull’infezione SARS-CoV-2 (2).

È una delle sperimentazioni cliniche avviate tempestivamente in piena emergenza Covid-19 a partire dall’ipotesi di una possibile azione antivirale della clorochina attualmente autorizzata per il solo trattamento della malaria e di alcune malattie autoimmuni. Lo stesso programma sperimentale Solidarity avviato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità, a cui partecipano diversi Paesi, include lo studio clinico della clorochina e di un suo analogo, la idrossiclorochina (3). In Italia l’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) ha approvato lo studio Hidro-stop, un trial clinico indipendente, randomizzato, controllato, pragmatico in aperto, per valutare l’efficacia della somministrazione precoce della idrossiclorochina rispetto allo standard di cura, per il trattamento di pazienti con un quadro clinico lieve di COVID-19 che si trovano in isolamento domiciliare (4).

In considerazione dell’assenza di terapie di provata efficacia per COVID-19 e in attesa di raccogliere prove scientifiche di efficacia e sicurezza, l’impiego compassionevole dei due antimalarici – clorochina e idrossiclorochina – è stato consentito solo nell’ambito del piano di gestione dell’emergenza. Sono farmaci che possono dare gravi effetti indesiderati anche con le dosi raccomandate e che non devono essere utilizzati senza prescrizione medica e senza la supervisione di un medico (5). Una precisazione quest’ultima più che doverosa che giustifica la necessità di una sperimentazione clinica ordinaria per raccogliere prove solide di efficacia e sicurezza. Stando a una analisi pubblicata sul JAMA Internal Medicine, la vendita degli antimalarici avrebbe avuto un rialzo improvviso nei giorni successivi alle dichiarazioni sensazionalistiche del presidente Donald Trump e dell’imprenditore di spicco Elon Musk sulla presunta efficacia di questi due antimalarici contro il coronavirus (6).

“Durante l’utilizzo nella terapia dei pazienti affetti da COVID-19 a livello mondiale sono stati riportati casi di cardiotossicità, con particolare riguardo al prolungamento dell’intervallo QT, un effetto avverso noto per questa categoria di medicinali”, si legge in un comunicato dell’AIFA (7). Alcune sperimentazioni cliniche stanno testando i due antimalarici nel trattamento di COVID-19 anche con dosaggi più elevati di quelli raccomandati per le indicazioni autorizzate (5).

Una di queste è lo studio pubblicato sul JAMA (2) che ha valutato, in un campione di 81 pazienti con i sintomi della malattia, la sicurezza e l’efficacia della clorochina nei due dosaggi che, sulla base di ricerche precedenti, erano risultati sufficienti per esercitare effetti antivirali. Un gruppo di pazienti è stato quindi trattato con un’alta dose di clorochina, 600 mg due volte al giorno per 10 giorni (per un totale di 12,0 g), e un secondo gruppo con un regime a dosi più basse, il primo giorno due somministrazioni da 450 mg e nei nove giorni successivi una sola dose di 450 mg (per un totale di 2,7 g). L’outcome primario era la riduzione della letalità di almeno il 50% per cento nel gruppo ad alto dosaggio rispetto a quello a basso dosaggio al 28esimo giorno di trattamento. Mentre gli outcome secondari includevano la letalità al 13esimo giorno, anomalie elettrocardiografiche e una serie di eventi clinici, come la durata della ventilazione meccanica e lo stato clinico al 13esimo e 28esimo giorno.

I dati presentati sul JAMA (2) si riferiscono agli esiti di sicurezza e letalità al 13esimo giorno. In tale giorno il 15% dei pazienti (6 su 40) del gruppo a basso dosaggio erano deceduti, rispetto al 39% (16 su 41) del gruppo ad alto dosaggio. Inoltre, i ricercatori affermano di aver riscontrato un prolungamento dell’intervallo QTc nell’11% dei pazienti (4 su 36) nel gruppo a basso dosaggio, e nel 18,9% (7 su 37) nel gruppo ad alto dosaggio. Inoltre, in quest’ultimo gruppo due pazienti hanno manifestato tachicardia ventricolare e tre dei cinque pazienti con patologie cardiache sottostanti sono deceduti.

“Nonostante questi risultati scoraggianti, è impossibile concludere categoricamente che la clorochina ad alte dosi sia tossica”, si legge nell’editoriale (1). Gli autori non hanno trovato alcuna apparente associazione dell’insorgere del prolungamento dell’intervallo QTc e della successiva morte. Non è stata inoltre osservata una torsione di punta, un’aritmia che è tipicamente indotta dal prolungamento dell’intervallo QTc. In secondo luogo, tutti i pazienti erano già in terapia con l’azitromicina e quasi tutti stavano assumendo oseltamivir (per possibile influenza), che può anche prolungare l’intervallo QTc. Le raccomandazioni ufficiali della Cina richiamavano l’attenzione sull’impiego in combinazione della clorochina e dell’azitromicina per gli effetti potenzialmente sinergici di tossicità cardiaca (8). Anche i National Institutes of Health statunitensi sconsigliano l’uso dell’idrossiclorochina in combinazione con l’azitromicina per il trattamento COVID-19 (9).

Tuttavia i dati clinici sono ancora molto limitati e non conclusivi e gli effetti benefici di questi medicinali in COVID-19 non sono ancora stati dimostrati. Per trarre qualsiasi conclusione si devono attendere risultati di studi ampi e ben disegnati. “Nel caso di pazienti con COVID-19 grave – sottolineano i ricercatori brasiliani – il nostro studio solleva abbastanza bandiere rosse per interrompere l’impiego di un regime ad alto dosaggio di clorochina (cioè 12 g nell’arco di 10 giorni), perché i rischi di effetti tossici superano i benefici”.

Essenzialmente “i risultati preliminari di questo studio suggeriscono che il dosaggio di clorochina più alto non dovrebbe essere raccomandato per i pazienti in condizioni critiche (di COVID-19) a causa dei potenziali rischi per la sicurezza, specialmente se assunto in concomitanza con azitromicina e oseltamivir. Questi risultati – conclude l’editoriale – dovrebbero suscitare un certo scetticismo nei confronti delle affermazioni entusiastiche che circolano sulla clorochina e forse potrebbero servire a frenare l’uso esuberante del farmaco”.

Lo studio brasiliano “racconta anche alcuni dei successi e delle sfide che sono seguite alla pandemia in merito alla pubblicazione dei risultati di ricerca. I meccanismi per approvare, finanziare ed eseguire importanti studi sono stati notevolmente accelerati. […] In risposta all’urgenza di divulgare informazioni, JAMA Network Open ha adattato i processi per accelerare il triage, la revisione e la pubblicazione di studi importanti, pur mantenendo una peer review di alta qualità”, commentano gli autori. 

“Nell’attuale flusso di dati, l’emivita delle informazioni è breve. Una nuova osservazione della settimana precedente diventa rapidamente di dominio pubblico o viene sostituita da studi più definitivi. Che si conduca e pubblichi così tanta ricerca sottolinea la solidità dell’impresa editoriale scientifica e ciò dovrebbe essere motivo di incoraggiamento per la popolazione, mentre aspettiamo con ansia informazioni e segnali di progresso”.

 

Bibliografia

  1. Fihn SD, Perencevich E, Bradley SM. Caution Needed on the Use of Chloroquine and Hydroxychloroquine for Coronavirus Disease 2019. JAMA Netw Open2020; 3 (4): e209035.
  2. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection. JAMA Netw Open. 2020;3(4):e208857. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.8857
  3. World Health Organization. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments. Who.int
  4. COVID-19 – AIFA autorizza nuovo studio clinico sull’idrossiclorochina. Aifa.gov.it, 9 aprile 2020.
  5. COVID-19: si richiama nuovamente l’attenzione sul rischio di gravi effetti indesiderati con clorochina e idrossiclorochina. Ema, 23 aprile 2020.
  6. Liu M, Caputi TL, Dredze M, et al. Internet Searches for Unproven COVID-19 Therapies in the United States. JAMA Intern Med. Published online April 29, 2020. doi:10.1001/jamainternmed.2020.1764
  7. Comunicazione AIFA sull’utilizzo di Clorochina e Idrossiclorochina nella terapia dei pazienti affetti da COVID-19 – Informazioni di sicurezza.
  8. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. Multicenter collaboration group of Department of Science and Technology of Guangdong Province and Health Commission of Guangdong Province for chloroquine in the treatment of novel coronavirus pneumonia. Expert consensus on chloroquine phosphate for the treatment of novel coronavirus pneumonia. 2020; 43: 185-8.
  9. Covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/