Due potenti immunoterapie per sradicare i tumori solidi

Gli scienziati della City of Hope hanno combinato due potenti immunoterapie – un virus oncolitico e una terapia con cellule T del recettore chimerico dell’antigene (CAR) – per eliminare i tumori solidi che sono difficili da trattare con la sola terapia CAR T.
Il City of Hope, leader riconosciuto nelle terapie con cellule T CAR per tumori del sangue e tumori solidi, ha curato più di 500 pazienti dall’inizio del suo programma CAR T, avviato alla fine degli anni ‘90. L’istituto ha uno dei programmi di ricerca clinica sulle cellule T CAR più completi al mondo. Attualmente ha 30 studi clinici CAR T in corso, inclusi quelli per tumori del sangue e per diversi tipi di tumori solidi, come ad esempio tumori cerebrali primari e metastatici, carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e altri. (vedi)
Nella ricerca preclinica – a cui eventualmente farà seguito una sperimentazione clinica per pazienti con tumori solidi intrattabili – gli scienziati del City of Hope hanno creato, con tecniche di ingegneria genetica, un virus oncolitico la cui funzione è quella di entrare nelle cellule tumorali e forzarle all’espressione della proteina CD19 sulla propria superficie. Gli scienziati sono stati quindi in grado di utilizzare i linfociti CAR T diretti dalla CD19 per riconoscere e attaccare questi tumori solidi.
La terapia con cellule T CD19-CAR è approvata dalla Food and Drug Administration statunitense per il trattamento di alcuni tipi di tumori del sangue, in particolare i linfomi a cellule B e la leucemia linfoblastica acuta. Questa nuova ricerca potrebbe espandere l’uso delle cellule T CD19-CAR, impiegandole ad esempio per il trattamento di pazienti potenzialmente con qualsiasi tumore solido.
“La nostra ricerca dimostra che i virus oncolitici sono un approccio potente e promettente che può essere combinato strategicamente con la terapia con cellule T CAR per colpire in modo più efficace i tumori solidi”, ha affermato Saul Priceman, autore senior dello studio e assistente professore del dipartimento di ematologia e trapianto di cellule ematopoietiche.
“Questa piattaforma terapeutica affronta le due sfide principali che rendono i tumori solidi così difficili da trattare con l’immunoterapia. Ci sono bersagli tumorali solidi limitati e consolidati contro i quali le cellule T \possono essere reindirizzate con i CAR”, ha aggiunto Priceman. “Inoltre, i tumori solidi sono circondati da un muro di mattoni – un cosiddetto microambiente tumorale immunosoppressore. Proprio a causa di questa barriera, non è facile che, una volta entrata nel tumore, una cellula T CAR sopravviva e uccida le cellule tumorali”.
Uno scienziato che sta sviluppando virus oncolitici per il trattamento del cancro, Yuman Fong, del reparto di oncologia chirurgica, ha aggiunto che il virus è stato in grado di rompere quella barriera. “Il virus oncolitico è entrato nella cellula tumorale e ha utilizzato il meccanismo della cellula per replicarsi e ingegnerizzare le cellule tumorali, riuscendo così a esprimere una forma troncata del noto bersaglio delle cellule T CAR, CD19”, ha detto Fong.
I ricercatori nel laboratorio di Fong hanno creato un virus oncolitico (OV19t) che fosse in grado di entrare nelle cellule tumorali e iniziare poi a produrre CD19 troncato (CD19t). Lo hanno fatto con successo nelle linee di cancro al seno triplo negativo, così come nel cancro del pancreas, della prostata, delle ovaie, della testa e del collo, nonché nelle cellule tumorali cerebrali. Le cellule T CD19-CAR sono state quindi combinate con OV19t in vitro e in studi terapeutici sui topi. I ricercatori hanno trovato diversi risultati chiave.
La ricerca ha anche dimostrato che i topi già guariti dal cancro hanno sviluppato un’immunità antitumorale protettiva prolungata. “Il sistema immunitario ha costruito una risposta di memoria al tumore”, ha detto Anthony Park, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Priceman. “Una volta debellati i tumori, dopo il trattamento iniziale di combinazione, i topi sono stati protetti contro le recidive del tumore”.
I tumori solidi sono spesso immunologicamente freddi, il che significa che in genere non rispondono alle terapie che utilizzano il sistema immunitario del corpo per combatterlo. L’introduzione del virus ha invertito il duro microambiente del tumore, rendendolo più ricettivo alla terapia con cellule T CAR.
La ricerca dimostra l’approccio collaborativo del City of Hope per trovare migliori trattamenti contro il cancro con immunoterapia. Alcuni anni fa, Priceman, Fong e Stephen Forman, M.D., leader dell’Hematologic Malignancies Research Institute, si sono incontrati per capire come combinare la loro esperienza – vale a dire il virus oncolitico e le terapie con cellule T CAR – per colpire i tumori solidi. “Era un concetto semplice, ma che ha richiesto molti passaggi per portarci dove siamo oggi: ora stiamo progettando uno studio clinico per testare questa combinazione nei pazienti”, ha detto Priceman.
Lo studio testerebbe innanzitutto la sicurezza di OV19t in pazienti con tumori solidi. Se fosse ritenuto sicuro ed efficace, il virus oncolitico e la terapia con cellule T CAR potrebbero essere testati in sequenza. Il processo dovrebbe iniziare nel 2022.