Le impronte metaboliche del cancro. Un’altra rivoluzione?

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

In clinica c’è ancora poco, ma le ricerche avanzano rapidamente e parecchie terapie sono già in sperimentazione. Parliamo del metabolismo del cancro, il variegato insieme di alterazioni metaboliche cui vano incontro le cellule cancerose, bersagli promettenti ma ancora sfuggenti per molte nuove terapie. Il British Journal of Cancer vi dedica un’esaustiva rassegna di studi originali e di review, raccolti in un doppio numero speciale curato da Adrian Harris, specialista di oncologia molecolare all’Università di Oxford, e Christian Frezza, alla MRC Cancer Unit dell’Università di Cambridge.

Alla ricerca delle vie metaboliche

“Solo dieci anni fa, il mistero nel metabolismo del cancro era il cosiddetto “effetto Warburg”: perché mai cellule in rapida proliferazione e affamate di energia, come quelle cancerose, passano dal classico metabolismo ossidativo a un meno efficiente metabolismo glicolitico?”, scrive Frezza.

La risposta è venuta da Vander Heiden e colleghi (2): l’effetto Warburg non va spiegato sul mero piano energetico, ma come via per sintetizzare molti metaboliti necessari alla cellula neoplastica. Di lì si è aperto un nuovo mondo, e innumerevoli ricerche hanno chiarito i modi peculiari in cui la cellula cancerosa soddisfa i suoi bisogni di nucleotidi, lipidi, proteine. Così il settore si è trasformato da semplice descrizione delle caratteristiche metaboliche delle cellule cancerose a comprensione di una componente chiave della trasformazione cellulare. E sono iniziati i tentativi di sfruttare queste vie come target terapeutici, sebbene finora con scarsi esiti pratici.

“Oggi stiamo vivendo un’altra rivoluzione: dopo anni spesi a mappare le tante vie metaboliche con cui le cellule cancerose recuperano i nutrienti necessari a crescere e moltiplicarsi, ci siamo resi conto che queste vie fanno da interfaccia tra molti altri processi cellulari, e che sono più eterogenee e soggette a influssi esterni di quanto prevedessimo”, dice Frezza (1). Perciò, se una parte dello speciale tratta gli sviluppi clinici avvenuti e incipienti degli studi sul metabolismo del cancro, un’altra parte analizza le ricerche di base che continuano a chiarirne i molti risvolti ancora poco compresi.

“Nonostante i tanti sforzi degli ultimi anni, siamo ben lontani dall’aver capito la riprogrammazione metabolica delle cellule cancerose, anche a causa delle difficoltà tecniche e sperimentali”, osserva Frezza. La rassegna presenta perciò vari nuovi strumenti per le analisi metaboliche, tra cui un nuovo modello al computer del cancro del fegato che usa i dati proteomici non solo per individuarne le alterazioni metaboliche, ma anche per prevedere quali possono essere inibite danneggiando solo le cellule cancerose e non quelle normali. Un’ampia review sulla regolazione del pH nelle cellule tumorali propone poi il concetto di “metabolone di trasporto”, l’insieme dei molteplici trasportatori che agiscono di concerto nelle cellule neoplastiche per regolare l’omeostasi acido/base, un regolatore chiave del metabolismo cellulare.

Vari studi stanno mettendo in luce l’importanza del microambiente tumorale nel determinare le alterazioni metaboliche, ragion per cui queste alterazioni possono differire non solo tra tumori di uno stesso tipo, ma anche tra cellule diverse di una stessa massa tumorale, esposte a diversi livelli di ossigeno e nutrienti, e cambiano al progredire della malattia o dei trattamenti. Caratterizzare questa eterogeneità è difficile con le tecniche di analisi usuali, che spesso prevedono la distruzione del tessuto con perdita delle distinzioni. Ma nuove tecnologie stanno venendo in aiuto per analizzare i metaboliti nei tessuti intatti. Grazie a queste, si è trovata per esempio una relazione tra l’accumulo di alcuni metaboliti (i fosfatidilinositoli) e la propensione del cancro del seno a formare metastasi nei linfonodi.

Dalla ricerca alla cura

La speranza ultima è ovviamente di tradurre tutte queste conoscenze in nuove terapie. I primi tentativi, come si diceva, non hanno portato grandi frutti: se si escludono i farmaci che interferiscono col metabolismo dei nucleotidi, sul mercato è giunto finora un solo antitumorale che agisce per via metabolica. Ma le ultime scoperte e le nuove tecnologie d’analisi stanno cambiando questa situazione, e svariati articoli descrivono molti nuovi composti già in sperimentazione o prossimi ad arrivarci. Inclusi farmaci già in uso come la metformina, che oltre alla nota azione sul diabete ha anche effetti promettenti contro il cancro del seno, con meccanismi ancora incerti ma su cui si inizia a fare luce.

“Per arrivare a terapie efficaci sarà essenziale non solo approfondire le vie metaboliche in gioco, ma anche disporre di biomarcatori che mostrino quali tumori sono sensibili ai vari composti, vista la loro eterogeneità”, rileva Harris (3). E bisognerà indagare i meccanismi delle resistenze, gli influssi decisivi del microambiente tumorale, e il ruolo del metabolismo mitocondriale, che dà contribuiti fondamentali anche nello sviluppo delle resistenze, col passaggio a vie biosintetiche mitocondriali quando quella principale viene bloccata. Probabilmente, inoltre, bisognerà sviluppare protocolli che associno più farmaci, per potenziarne le azioni e prevenire le resistenze. Una via promettente, fra le altre, è l’associazione dei farmaci ai virus oncolitici: in topi con carcinoma epatocellulare, per esempio, un virus oncolitico aveva un’azione molto più potente se combinato a un inibitore che interferisce col metabolismo del piruvato.

“Non avevamo mai compreso così a fondo le esigenze metaboliche delle cellule cancerose”, conclude Frezza. “Abbiamo capito che lo stravolgimento del metabolismo ha ruoli essenziali non solo per la produzione dell’energia e della biomassa tumorale, ma anche nel determinare aspetti come la migrazione, l’invasione e la metastasi. E abbiamo visto che mirare ad alcune di queste vie metaboliche può ridurre la crescita tumorale. Restano molte difficoltà, ma se i progressi continueranno al ritmo degli ultimi dieci anni, non ho dubbi che supereremo questi ostacoli” (1).

 

Bibliografia

  1. Frezza C. Metabolism and cancer: the future is now. Br J Cancer 2020; 122: 133–5.
  2. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science 2009; 324: 1029-33.
  3. Harris AL. Development of cancer metabolism as a therapeutic target: new pathways, patient studies, stratification and combination therapy. Br J Cancer 2020; 122: 1-3.