Ritirati due studi sulla COVID-19. Un pasticcio metodologico?

A cura de Il Pensiero Scientifico Editore

 

Stop alla clorochina, anzi no. The Lancet ritratta lo studio che segnalava i seri pericoli dell’uso di clorochina e idrossiclorochina nei malati di COVID-19, e che aveva portato l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e altre autorità regolatorie a sospendere mettere in pausa i trial clinici in corso o a riesaminarli criticamente.

Dell’uso della clorochina contro COVID-19 si è parlato molto, anche perché – a differenza di antivirali come il remdesivir, disponibile in quantità limitate e da somministrare per via endovenosa, tipicamente in ospedale – è un farmaco disponibile in abbondanza, economico e di facile impiego. Ma sebbene gli studi di laboratorio ne abbiano mostrato l’attività contro il coronavirus, non sono ancora stata realizzate sperimentazioni cliniche convincenti che ne mostrino l’efficacia. Diversi trial randomizzati e controllati sono stati avviati in vari paesi dall’OMS e da altre organizzazioni, ma sono ancora in corso.

Lo studio pubblicato a maggio su Lancet da quattro autori, con prima firma il cardiologo Mandeep Mehra della Harvard Medical Shool di Boston, non era un trial clinico randomizzato, ma un’analisi dei dati raccolti in 670 ospedali di tutto il mondo su 15.000 ricoverati per COVID-19 che avevano ricevuto clorochina o idrossiclorochina e 81.000 che non le avevano ricevute. E concludeva che i farmaci non danno benefici e possono anzi avere aumentato il rischio di aritmie cardiache e di morte: nei trattati la mortalità era del 18%, rispetto al 9% dei non controlli. La pubblicazione ha però scatenato un putiferio. In una lettera aperta al Lancet, circa 120 tra medici, scienziati ed eticisti di molti centri medici, inclusa la stessa Harvard, hanno non solo criticato molti aspetti dello studio ma messo in dubbio anche l’autenticità del database su cui si basa, e hanno chiesto al giornale e agli autori di condurre una convalida indipendente e chiarire l’origine dei dati.

Il database su cui poggia lo studio appartiene alla Surgisphere di Chicago, un’azienda che si definisce di analisi di dati sanitari e di formazione medica. Un altro studio su COVID-19, firmato all’incirca dagli stessi autori e basato sempre sui dati della Surgisphere, era stato pubblicato a maggio sul New England Journal of Medicine, riguardo agli effetti degli ACE inibitori.

Le critiche avanzate sono numerose. Innanzitutto, i numeri sui malati e sugli esiti sarebbero inaffidabili. Secondo i dati sull’Africa, per esempio, un quarto dei casi e il 40% dei decessi registrati nel continente nel periodo dello studio sarebbero avvenuti negli ospedali legati alla Surgisphere, dotati di sofisticati registri elettronici, cosa che non sembra realistica nel panorama sanitario del continente.

In altri casi, i dati erano palesemente inverosimili. In Australia, per esempio, il database includeva più morti di tutti quelli registrati nel paese nel periodo dello studio. Dopo alcuni tentativi di spiegare la discrepanza con argomenti quali la lentezza delle registrazioni statistiche ufficiali, un esame più attento ha rivelato un errore, per cui gli autori avevano attribuito all’Australia alcuni casi asiatici.

Gli autori della lettera aperta, e altri ricercatori che indipendentemente hanno avanzato altre critiche, hanno trovato altre anomalie di questo genere, per esempio nella prevalenza di fumo e diabete nei vari gruppi di pazienti. Anche di qui sono emersi altri errori materiali nella realizzazione dello studio, e tutte queste inesattezze hanno portato alcuni critici a dubitare dell’affidabilità dell’intera raccolta dei dati.

Un’altra critica è che, come ogni studio osservazionale, anche questo può aver risentito di alcuni bias. La clorochina, per esempio, sembra essere stata data più spesso ai malati più gravi, e questo potrebbe spiegare almeno in parte la maggiore mortalità di chi la ha ricevuta. Gli autori hanno ribattuto di averne tenuto conto, e che anche considerando questa differenza emerge un effetto nocivo del farmaco.

All’inizio gli autori, incluso il proprietario di Surgisphere, Sapan Desai, hanno difeso a spada tratta il lavoro, cercando di spiegare le discrepanze come si è visto, e ribadendo la validità di dati e metodi, e l’utilità di un simile studio d’osservazione che, nell’attesa degli esiti dei trial più rigorosi, può intanto fornire una guida di massima per orientarsi.

Il guaio però è che tutti i dubbi sollevati e le tante contraddizioni emerse sono difficili da chiarire perché la Surgisphere, per gli accordi contrattuali con i vari centri ospedalieri da cui ha preso i dati, dichiara di non poterli rendere pubblici, neanche in forma anonima. Anche quando i tre autori non affiliati a Surgisphere, in risposta alle critiche, hanno commissionato una revisione indipendente del lavoro (come i critici avevano chiesto nella lettera), la Surgisphere non ha trasmesso ai revisori tutti i dati grezzi e le altre informazioni cruciali sulla conduzione del lavoro necessarie a chiarire in modo convincente la situazione. La segretezza è tale che nemmeno i nomi degli ospedali coinvolti sono stati resi noti.

Così, dopo una serie di botta e risposta tra rianalisi e correzioni, all’inizio di giugno sia Lancet sia il New England Journal of Medicine hanno pubblicato una expressions of concern sui rispettivi lavori. E, pochi giorni dopo, tre dei quattro autori (escluso solo Desai) si sono dichiarati impossibilitati a garantire la veridicità dei dati impiegati e la correttezza dello studio, e hanno quindi deciso di ritrattarlo.

Come si diceva, l’OMS e altre agenzie nel mondo avevano sospeso l’arruolamento nei trial in corso, oppure ordinato una revisione dei dati fin lì raccolti per verificare eventuali segni di tossicità dei due farmaci. Per uno degli studi, il britannico RECOVERY, l’analisi immediata ha però concluso che non c’era alcun segno di effetti dannosi emergenti, così che lo studio è stato proseguito. E subito dopo la ritrattazione, anche l’OMS e le altre agenzie che avevano sospeso i trial li hanno ripresi. Pur domandandosi, dopo tutto il clamore e le incertezze circolate sui media, quanti pazienti saranno ancora disposti ad arruolarsi.

 

Bibliografia di riferimento 

  1. Davey M. Questions raised over hydroxychloroquine study which caused WHO to halt trials for COVID-19. The Guardian, 28 maggio 2020
  2. Rabin RC. Scientists Question Validity of Major Hydroxychloroquine Study. New York Times, 29 maggio 2020
  3. Ledford H. Safety fears over drug hyped to treat the coronavirus spark global confusion. Nature, 29 maggio 2020
  4. Lancet, NEJM retract controversial COVID-19 studies based on Surgisphere data. Retractionwatch.com, 4 giugno 2020
  5. Banks MA. Author of Two Retracted COVID-19 Studies Once Bemoaned Misconduct. Medscape, 4 giugno 2020